Viel Arbeit wartet auf Blade (Wesley Snipes), den zum Tagwandeln befähigten Vampirbastard und ersten Blutsaugerterminator der Nation: Die ebenso gerissene wie mächtige Vampirfürstin Danica Talos (Parker Posey) hat niemand geringeren als den legendären Grafen Dracula zum Leben erweckt, um Menschheit und Planeten endgültig zu unterwerfen. Damit ihr der Daywalker dabei nicht zur falschen Zeit ins Gehege kommt, wird dieser kurzerhand in der Öffentlichkeit als Serienkiller diskreditiert. Doch auch Blade hat seine Freunde.

Im dritten Teil und vorläufigen Abschluss der "Blade"-Serie erhält Wesley Snipes Gesellschaft von Jessica Biel und Ryan Reynolds beim finalen Kampf gegen FBI und den Vater aller Vampire.